[Supplementary]Targeting glucagon signaling in metabolic disorders, functional insights from zebrafish receptor knockouts

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细胞分子生命科学
.2026年6月22日。 DOI：10.1007/S00018-026-06275-1。在线优先印刷。
代谢疾病中靶向胰高血糖素信号传导，斑马鱼受体敲除的功能性见解
阿什拉夫·阿尔·马德洪 1 2,穆罕默德·祖拜尔·马利克 3,沙伊玛·阿尔-贝卢希 4,内尔敏·阿布哈拉夫 5,拉维娜·米兰达 5,辛杜·雅各布 3,拉希巴·尼扎姆 3,苏米·约翰 3,普丽西·乔治 5,阿尔沙德·查纳纳特 3,法蒂玛·巴赫曼 4,辽美江 6,拉希德·艾哈迈德 4,陈文彪 7,阿卜杜勒哈米德·贝克里 6,皮埃尔·德拉波 6,唐加维尔·阿方斯·塔纳拉杰 8,法赫德·穆拉 9
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PMID： 42332291 DOI： 10.1007/s00018-026-06275-1
摘要
胰高血糖素受体（GCGR）信号传导对于葡萄糖和脂质稳态至关重要，因此它是代谢障碍的潜在治疗靶点。斑马鱼具有两种GCGR共同源基因，GCGRa和GCGRb，但它们的具体功能尚不明确。本研究采用CRISPR/Cas9基因编辑技术生成GCGRa⁻/⁻、GCGRb⁻/⁻和双敲除（GCGR⁻/⁻）斑马鱼，以解剖异构体特异性功能。进行了RNA-Seq分析以表征转录组变化，同时采用过量喂养方案评估代谢耐受，配体反应分析评估细胞系的同工型激活动态。转录组分析显示，这两种异构体调控着重叠但不同的代谢途径。功能富集分析将GCGRa与脂质和能量代谢、胆固醇合成及葡萄糖稳态联系起来，通过关键信号级联如胰高血糖素、PPARγ和PI3K-AKT。相比之下，GCGRb的丧失改变了脂肪酸β氧化、GPCR信号传导和氧化磷酸化网络，暗示其在代谢和细胞应激中的作用。GCGR⁻/⁻主要影响核心代谢网络，包括脂质、糖新生和能量代谢，表明两种受体在维持肝脏代谢稳态方面功能互补且重叠。配体反应检测显示，GCGRb被胰高血糖素（GCGa）和类胰血糖素肽-1（GLP1a）激活，支持复制后受体多样化理论。值得注意的是，所有敲除基因在高营养条件下均表现出生长受损，证实了GCGR在饮食响应发育中的作用。本研究首次系统性比较斑马鱼GCGR异构体，确立斑马鱼作为研究基于葡萄糖素的代谢调控及治疗干预的宝贵模型。

关键词：饮食响应性发展;泛函分析;GCGRa;GCGRb;击倒;转录组;斑马鱼。

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